面是张士诚，西面是徐寿辉。如此，东西北三面均有反元义军作为屏障，朱元璋所部便不与元朝军队直接接触。南面虽有几股零星元军，却给朱元璋一一剿灭。到至正十七年，镇江、长兴、常州、宁国,江阴、常熟、池州、徽州、扬州先后攻克。
此时一位名儒朱升向朱元璋提出三条计策：“高筑墙，广积粮，缓称王。”朱元璋深以为是，将朱升留于军中。又令康茂才为营田使。几年之后，明军粮食满仓，已无后顾之忧。至正十九年，又攻克婺州、诸暨、衢州、处州等地。浙东的攻取，朱元璋得到了一块土地肥沃,人口稠密的好地方。便在此年，小明王任命朱元璋为江南等处行中书省左丞相。浙东人杰地灵，着名的望族便有刘基、叶琛、章溢，以及婺州的宁濂，俱被朱元璋设法请到应天府，称为“四先生”，恩礼备至，并特建一座礼贤馆。朱元璋由此渐渐摆脱明教控制，而更多听取豪门望族的建议。
后来陈友谅杀了徐寿辉称帝，雄踞上游，频频东犯，但屡战屡败于朱元璋。陈友谅见疆宇日蹙，愧愤交集，意欲破釜沉舟，与朱元璋一块雌雄。陈友谅建造巨型战船百余艘，号“混江龙”、“塞断江”、“撞倒山”等，另有数百艘战舸，真是“投戈断江，舳舻千里”，端的气势汹汹，视应灭朱元璋如笼中之鸟，手到擒来。相约朱元璋东面的张士诚出兵夹攻朱元璋，但张士诚龌龊无大志，只图自固，兀自犹豫观望。陈友谅虽然野心勃勃，但屡次以数倍于朱元璋之兵力进攻，反自落败，事后思之，对朱元璋也颇为忌惮。见张士诚优柔寡断，陈友谅也不敢轻易发兵。
便在此时，北方义军相继失败，明军只得退守安丰。元军大军压境，安丰眼看不保。便在此节骨眼上，元军又自相残杀起来，安丰一时便可无忧。未等朱元璋松过气来，却惊闻张士诚见有机可趁，竟派大将吕珍率重兵攻打安丰。安丰频频告急，朱元璋决定驰援。刘基深为反对，认为大兵一去，若陈友谅乘虚进攻，便进退无路。朱元璋却认为安丰乃应天的屏障，安丰失守，张士诚疆土日大，对己不利，遂领兵千里驰援安丰，杀退吕珍。朱元璋千里救独城之时，陈友谅果然乘机进攻，以大兵围困洪都府。陈友谅心怀愤恚，特造大舰数百艘。其舰高数丈，一色丹漆，上下三层，层层都有走马棚。下层设板房，有船舱几十间。舱箱铁裹。上下层之人互不闻言语之声。大的可容兵卒三千名，小的亦可容二千。
陈友谅此行志在必得，竟载着家小百官，空国而来，号称拥有雄兵六十万。他自认为洪都府即日可得，遂停舟上岸。将洪都府团团围住。洪都府在陈友谅和朱元蟑之间几易其主。陈友谅攻下时，仍沿用旧名，称为南昌。朱元璋夺下时，遂改名为洪都府。只因洪都府乃是陈友谅和朱元璋之间的一大重镇，是以朱元璋再次攻下洪都府后，即命侄儿朱文正和大将邓愈镇守该城。陈友谅不去进攻兵力空虚的应天府，却与拥有重兵的朱文正抢夺洪都府，正犯了兵家大忌。
朱文正闻陈友谅空国而来，急命邓愈守抚州门，赵德胜守官步、士步、桥步三门，薛显守章江、新城二门，牛海龙等守琉璃、澹台二门。朱文正率精兵二千居中节制，往来策应。却见陈友谅亲自督兵，猛攻抚州门。其手下士卒，左手执盾牌，挡住城上射下来的箭雨矢石，右手狂凿城墙。激战二个时辰，昕得一声轰响，城墙竟然坍塌二十多丈。数千人便要拥入，忽听城内火铳声响，射出许多火星。火星炽热异常，稍被触着，不是焦头，便是烂额。士卒举盾牌抵挡，谁知盾牌系竹制，遇火即燃，当下只得向城外退去。原来朱元璋出自明教五行旗，深知烈火旗的厉害。但烈火旗所用，均是盛产于西域的石油，中原地区，却无石油可用，遂代以火药，硫磺，威力兀自不小。
邓愈见敌兵稍退，急命竖栅。栅未竖成，敌兵又攻进，双方无奈，只得血肉相搏。邓愈且战且筑。陈友谅怎肯放弃这等良机，见部下后退，当即挥剑杀了十几名头目。士卒见状，心想左右均是一死，遂转身又向城内攻去。如此三番五次地攻入，又被城内守兵一次次杀退。双方均是踏着同伴的尸体浴血奋战。待城墙修复之时，内外尸骸，好似山积，双方死伤均甚惨重。
陈友谅却休兵数日，知抚州门有邓愈驻守，极难攻破，遂转而突袭新城门，谁知陈友谅督军尚未攻至城墙，忽然城门大开，城内突出一支人马，似龙似虎，锐不可挡。首将便是薛显，提刀突阵尤为凶猛。陈友谅见状大惊，只得撤退。薛显率众追杀一阵，方始收兵回城。陈友谅大怒，遂攻城不已，而自己只在后军督阵，不敢再向前靠。
陈友谅见久围不下，遂分兵攻陷吉安、临江，抓了几名明教头领，押至洪都府城墙之下开刀，并威胁洪都府守兵道：“如再不降，以此为例。”守兵自是不为所动。陈友谅遂又猛攻不已。
守将朱文正情知洪都之重要，亲上城墙激励士卒坚守。又恐陈友谅不耐烦了，撤围自去攻击应天，朱文正遂不时大开城门，猛冲猛杀一会。陈友谅围困洪都府月余，尚未破城。愈是攻不下，愈是恨得牙痒痒，不肯离去。朱文正遂佯装遣兵纳款，令陈友谅缓攻,暗地里派千户长张子明，悄悄越过水关，赴应天告急。
却说张子明扮做渔夫模样，荡起一叶小舟，唱着渔歌，竟给他混了出去。昼夜兼程，半月之后他始达应天，禀报了朱元璋。朱元璋始知洪都被围，急问道：“陈友谅兵势如何？”
张子明道：“陈友谅倾国而来，号称雄兵六十万，兵势虽盛，战死者却也不少，锐气已被遏住。现今江水日涸，巨舰转驶不灵，且师久粮匮，蹙以大兵，不难立破。”
刘基喜道：“恭喜皇天保佑将军。”
朱元璋奇道：“请刘先生详解。”
刘基道：“陈友谅既倾国而来，便当直捣应天，但他却围住洪都一座孤城，构兵数十日，弄得精疲力竭，将军只须如此如此，定然逼得陈友谅无路可逃。”朱元璋大喜，遂对张子明道：“你先归报朱文正，再坚守一月，吾当亲自来援。”
张子明领命自回。谁知去时容易回时难，将至水关之时，竟给巡逻卒拘住，送至陈友谅帐中。陈友谅喝问道：“你是何人，竟敢如此大胆？”
张子明道：“我是张子明，至应天求援而归。”
陈友谅惊然问道：“朱元璋能否前来？”
张子明道：“不日便至。”
陈友谅颓然落座，沉吟良久，又道：“你若出语朱文正，便说应天无暇来援，令他速降，我包你富贵万代。”张子明脸现犹豫之色，半晌不答。陈友谅早瞧在眼中，遂又力下说辞，张子明狐疑道：“公休欺我。”
陈友谅当即正色道：“大丈夫言出如山，岂会言而无信！”遂将张子明押到城下，一箭之地，呼朱文正相见。守兵飞报朱文正。不一刻，朱文正已至城墙之上道：“下边可是千户长张子明？”
张子明道：“正是。朱统帅注意听了，子明已使应天而回，主上令我传谕，坚守城池，援兵不日即至。”陈友谅惊怒无已，长剑一挥，将张子明腰斩为二。
朱文正看得分明，厉声道：“陈友谅，楚庄王尚不杀解扬，以你这等狭窄胸襟，安得成霸?援军到时，定将你碎尸万段！”陈友谅愈怒，遂督军日夜攻城，陈友谅用尽百计攻扑，城中亦百计固守待援。
却说朱元璋惊闻洪都告急，飞调徐达、常遇春回军，共集师二十万，克期出发。不日即至湖口，遂派大将分屯泾江口、南湖嘴，阻住陈友谅退路。又传令信州兵马，守武阳渡，防止陈友谅逃路。安排妥当，这才挥舟驰进鄱阳湖，亲自前去解救洪都之困。
