年（1638）十二月，督师卢象升兵败钜鹿，身死。时高起潜拥关、宁重兵近在五十里外的鸡泽，不赴援。及闻象升败，起潜惊恐失措，欲西逃，竟率军东东二十里，遇敌伏军大溃，仅只身逃逸。自请督察军情的枢辅刘宇亮至保定闻败，也仓惶退入晋州，而清军即乘胜长驱直入，分陷昌平、宝坻、平谷等地，京师震动。二十日，崇祯帝下诏征总督洪承畴率军入卫。陕西巡抚孙传庭为兵部侍郎督援军同行。
崇祯十二年（1639）正月，清军由京畿南下攻入山东。时枢辅杨嗣昌以为德州是清军南下的必经之地，传檄令山东巡抚颜继祖率兵扼守。于是济南空虚，止有乡兵五百、莱州援兵七百，势弱而不能守。清军从畿辅而西，抵山西界，复折而南，绕开德州，下临清，渡会通河，直插济南城下。明军拒城守御死战。初二，城溃巷战死难者甚众。德王朱由枢、奉国将军朱恩赏等都城破被俘。
崇祯十二年（1639）正月十九日，总督洪承畴和陕西巡抚孙传庭率军北上入卫京师。崇祯帝从枢辅杨嗣昌议，进洪承畴为兵部尚书兼右副都御史总督蓟、辽军务，孙传庭总督保定、山东、河北军务。
崇祯十二年（1639）二月，清亲王多尔衮率军饱掠后，从山东北返至天津卫，渡运河东归。三月初九，清军从青山口出关，退回辽东。是役，清军入关达半年，深入二千里，攻占一府、三州、五十五县，二关；杀明总督二、守备以上将吏百余人；俘获人口四十六万余、黄金四千余两、白银九十七万余两。中原人民所遭受的苦难和财产损失无可计量。
崇祯十二年（1639）三月二十六日，崇祯召淮扬道参议郑二阳于平台，询问练兵措饷之事。二阳答：臣初到扬州，各营设有官兵，向来相沿虚冒。臣刻意简练，有一额即求足一兵，随时操练。所以防寇二年，不请一兵一饷。崇祯帝说：此一方事。谓天下如何？二阳答：大抵额设之兵，原有额饷、但求实练堪用，则兵不虚冒。即核兵即足饷。若兵不实练，虽措饷亦无益。崇祯帝问练兵？二阳答：臣所见只以参将、游击以下官操练。崇祯帝问如何操练？二阳答：如参将、游击选千人，总选十百，责按兵法。崇祯帝又问措饷。二阳答：措饷，诸臣条陈已十分详尽，关键是得其人。如鼓铸得人，利归公害，否则在私室。崇祯帝问：近来各地灾伤乏饷，如何处置？二阳答：裁不急之官，亦可省费。如扬州有催饷主事，不如由巡按催办。崇祯帝说：催饷主事非为定例。二阳说：臣见残破州县，庆都、栾成，急宜下宽大之诏，收拾人心。崇祯帝纳其言。
崇祯十二年（1639）三月，清军回师。此役明军失陷城镇六十余处。帝命杨嗣昌议文武诸臣失事罪。五月初一日，杨嗣昌奏失事五事：曰守边失机；曰残破城邑；早失陷藩封；曰失亡主帅；曰拥兵观望。于是蓟镇总监中官郑希诏，分监中官孙茂霖，顺天巡抚陈祖苞，保定巡抚张其平，山东巡抚颜继祖，蓟镇总兵吴国俊、陈国威，山东巡抚倪宠，援剿总兵祖宽、李重镇，及他副将以下至州县有司，凡三十六人同论死。被贬削者为数更众。
川、陕农民军相继为明军剿平后，崇祯帝诏左良玉赴河南。左良玉率刚被授为副总兵的农民军降将闯塌天刘国能在镇平关大败马进忠部。马进忠崇祯十二年（1639）三月二十四日降于明。活动在河南的另一支农民军射塌天李万庆，也连被左良玉败于唐县、内乡。李万庆在明的诱招下，也于四月二十三日降于明。不久，李万庆也被授职副总兵。
崇祯十一年（1638）四月，张献忠受抚于谷城。张献忠在谷城表面上「跪拜有礼节」，实际上却训卒治甲杖，不放兵、不应调、不入见制府，「骄不奉法」。张献忠在谷城征粮、征税、扩兵，向文灿「要挟无厌」。谷城知县阮之钿度张献忠必反，以告文灿。文灿恶闻其语。之钿乃疏闻于朝，也不能用。崇祯十二年五月初九日，张献忠在谷城重举义旗。农民军杀谷城知县阮之钿，火焚官署，挥军攻房县。
崇祯十一年（1638）十一月，罗汝才等九营降于明。熊文灿分处罗汝才及一丈青、小秦王、一条龙四营于郧县；惠登相、王国宁、常德安、杨友贤、王光恩五营于均州，署汝才游击将军。令散其党从征立功。汝才言，不愿署官，也不愿食饷，愿为百姓。农民军不肯释甲，带刀耕耘。崇祯十二年五月初九日，张献忠复起自谷城，罗汝才也率四营起于房县。张献忠、罗汝才合兵攻克房县，杀县郝景春，又连下郧西、保康等地。不久，屯于均州的惠登相五营也反，农民军势重新大振。
崇祯十二年（1639）六月二十三日，明廷因东事愈重，乃决策抽练各镇精兵，复加征「练饷」。辅臣杨嗣昌定议：宣府、大同、山西、延绥、宁夏、甘肃、固原、临洮、辽东、蓟镇，及保定、畿辅、山东、河北各镇兵由各总镇、巡抚、总兵分练，东西策应，闻警即至。于是有练饷之征。初增剿饷，期以一年而止。饷尽而乱未平，诏征其半。至是，督饷侍郎请全征。帝虑失信，嗣昌曰，无伤也，加赋出于土田，土田尽归有力家，百亩赠银三四钱、稍抑兼并耳。于是剿饷之处复增练饷七百三十万。合辽饷、剿饷、练饷共增赋一千六百七十万两，民不聊生，使起义军队伍更加扩大。
崇祯十二年五月，张献忠反于谷城。七月十七日，良玉率军追献忠，逾房县八十里，被张献忠设伏围困。左军远道奔袭，兵乏食，前锋将罗岱被俘，良玉大败奔还，军符印信尽失，弃军资千万余，士卒死者万人。
崇祯十二年（1639）秋，明军败。帝闻之大惊，八月二十七日，特旨命嗣昌督师，赐尚方剑，以便宜诛赏。九月初一，帝召嗣昌于平台。嗣昌言，臣朝受命夕起行。二月，赐白金百、赏功银四万，银牌千五百等。嗣昌条七条以献，悉准。四日，召见赐宴，越二日，嗣昌陛辞。二十九日，抵襄阳。十月初一日，嗣昌于襄阳大誓三军，进剿农民军。时明军诸将积骄玩，无斗志，嗣昌鞭副将、斩监军佥事、劾逮湖广巡抚方孔照，整饬军纪。
崇祯十二年（1639）冬十月，清军再次进攻宁远（今辽宁省兴城）。时宁远守将为都督同知金国凤，统军近万人。清军攻宁远，明将士胆怯。国凤愤，率亲丁数十人出据北山冈与清兵苦战，矢尽力竭，与二子及众亲丁皆战死。
崇祯十三年（1640年）。二月七日，总兵官左良玉，总督陕西三边侍郎郑崇俭等大败张献忠于太平县之玛瑙山。当时义军分为三路，西路张献忠据楚蜀界、东路革里眼、南路曹威、过天星等。
三月七日，崇祯帝下诏罢各镇内臣。告谕道：「各镇内员，察饬已久。兵马、钱粮、器械等项，稍有改观，但战守防援，事权未能尽一。遂将总监、分守等内臣俱撤回京另用，凡边务一切钱粮、兵马、边防、剿御等事，着督、府、镇、道一意肩承。
三月十四日，户科给事中左懋第疏陈四弊：民困、兵弱、臣工委顿、国计虚耗等。又请严禁将士剽掠、请散米钱，赈济饥民。崇祯帝采纳其言，诏令上灾七十五州县所旧练三并停，中灾六十八州县止征练饷，下灾二十八州县等到秋后征饷，并令清理刑狱。
四月十五日，崇祯帝告谕吏部臣：年来资格畛域，抑坏人才。考选屡奉旨举贡兼收，究竟不遵，非祖宗破格用人至意。就教贡士并试过岁贡生共二百六十三人，俱着于六部司属、都察院、通政司、太常寺各司属及推知正官通行察缺，依次填补。此系特用，后不为例。
五月十三日，苏、松、湖等府的吴江、归安等地昼夜倾盆大雨，水势骤发，霎时汹涌，不分堤岸，屋宇倾倒。而米价腾踊，斗米至银三四钱，富
